貴州省思南中學創建于1904年4月,在當時全國廢除科舉制度、各地興辦新學的背景下創辦,時名為“思南府官立中學堂”。
1905年,校址移入鳳儀書院(今實驗小學)。
1932年,學校開始招生,4月23日正式開學(后將此日定為該校紀念日),是年秋,學校名稱由省統一規定,更名為“貴州省立第七中學”。
1936年,因未設高中部,故更名為"貴州省立“南初級中學”。
1941年,增設高中部,復改為“貴州省立思南學校”。
1950年,銅仁地區專員公署將“印江縣立初級中學”、“思南縣立初級中學”與省中合并,定名為“貴州省思南中學校”。
1951年,正式被省政府定名為“貴州省思南中學”。
1960年,被省政府確定為省級中學(全省6所)。
1980年,該校再次被省政府確定為省級中學(全省26所)。
1999年,被省政府確定為“貴州省現代教育技術實驗學校”和“貴州省計算機工程學校”。
2002年1月15日,被貴州省教育廳確定為全省“省級示范性普通高中。
截至2014年1月,該校校舍建筑面積34000平方米,其中教學用房20497平方米,建有教學樓3棟、科技樓、微機樓、文蓮書館、學生宿舍4棟、綜合樓一棟(含學生食堂、餐廳、大禮堂、辦公樓、體育館——包括乒乓球、體操、籃球、排球、羽毛球訓練場)、教師住宅小區8棟。綜合訓練場一個(含200米環型橡膠跑道、籃球場、排球場及各種室外運動器材等)。
文蓮書館藏書達6.7萬多冊、珍藏書籍10000多冊,科技樓里有理、化、生實驗室的各種儀器、器材,設有語音室、微機室、多媒體教室、多功能電子教室、教師電子備課室,普通教室已配備四機一幕(34英寸彩色電視機、VCD、投影儀、錄音機和銀幕);安裝了微機數百臺,建立了有盤工作站,并開通國際互聯網、101教育網、北京四中網,實現了“校校通”工程;建立了地面衛星接收站、閉路電視系統、雙向監控系統、雙向播控系統、校長評估系統。